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蔺莉教授:妊娠期亚临床甲状腺功能减退诊治进展

 定义及病因


亚临床甲状腺功能减退(SCH),是指血清促甲状腺激素(TSH)水平超过正常参考值上限,而血清游离甲状腺素(FT4)水平在正常参考范围内的情况;但不包括非甲状腺原因所致TSH升高的情况,如严重非甲状腺疾病恢复期和早期肾上腺功能衰竭等情形。SCH的病因可能为自身免疫性甲状腺炎、碘缺乏、治疗性甲状腺损伤(包括131I治疗、甲状腺手术和抗甲状腺药物治疗等)。

近年来,产科领域极为关注妊娠期母体甲状腺功能的变化及对后代的影响,尤其是SCH症状隐匿,临床诊断主要依据血清学指标,是否需要孕期常规筛查以及对后代的影响均存在争议,是产科及相关领域的研究热点,不断有新的基础研究、临床研究发表和指南发布。

 

诊断标准


由由于不同实验室采用的测定方法和试剂不同,以及所在地区人群碘营养状况和遗传背景不同,在国内外所有关于妊娠期甲状腺疾病的诊断标准中,都建议建立本地区和医院妊娠女性TSH的特异性参考值范围。但基于不同地区和医院存在较大差异,分别制定标准存在很大困难,所以各指南发布时都给出一个“普适性”的诊断标准。例如,2011年美国甲状腺协会(ATA)和2012年欧洲内分泌协会(ES)发布的《妊娠期甲状腺疾病诊治指南》中,关于TSH的正常参考值范围为孕早期(T1期)0.1~2.5 mU/L,孕中期(T2期)0.2~3.0mU/L,孕晚期(T3期)0.3~3.5 mU/L。但国内若采用该诊断标准将会导致妊娠期SCH的过度诊断。有多项国内研究提示:如果采用ATA和ES的诊断标准,妊娠期SCH的发病率将大幅度上升,在国内的统计达到20%左右。将孕早期分为孕4~6周、7~12周和4~12周三组,采用ATA的T1期的TSH值作为诊断标准,三组的SCH的发病率分别为36.6%、22.4%和27.8%。2012年,我国发布的《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》中推荐妊娠期SCH的诊断标准为血清TSH>妊娠期特异性参考值的上限(97.5th),并针对使用不同检测试剂给出了不同正常参考值和参考范围,但纳入的4种检测试剂的正常值参考范围的下限均高于ATA标准的上限。2014年,欧洲甲状腺协会《孕期及儿童SCH管理指南》推荐TSH正常参考值范围的上限为T1期2.5 mU/L,T2期3.0 mU/L,T3期3.5 mU/L。但2017年ATA、欧洲甲状腺协会、美国妇产科医师学会、母胎医学以及全球碘网络学会等发表了《妊娠期甲状腺及产后甲状腺疾病诊断及治疗指南》,更新了妊娠期甲状腺领域的研究进展,认为妊娠早期TSH>2.5mU/L作为妊娠期血清TSH参考值上限是不恰当的,推荐建立不同人群不同孕期的参考值范围。建立参考值范围的纳入人群必须符合无甲状腺疾病史、碘摄入充足以及甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)阴性等条件。如果无法建立TSH特异性参考值范围,建议将TSH的参考值上限定为4.0 mU/L。此变动是近年来国内外学者对妊娠期甲状腺正常参考值范围认识的进一步推进,该标准显著高于2011年ATA和2012年ES发布的《妊娠期甲状腺疾病诊治指南》中关于TSH的正常参考值范围,更接近我国2012年发布的《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》中的参考标准。

 

治疗方法

 

由于孕早期胎儿的甲状腺尚未发育,因此母体的甲状腺功能对孕早期胎儿脑发育尤为重要,所以对于临床上患有SCH的妊娠期女性应尽早诊断和治疗,尽快达标。但是对于SCH是否需要治疗,以及要达到的治疗目标,尚缺乏足够的循证医学的证据。目前多数研究表明,对于确诊的SCH及时采用左甲状腺素钠(L-T4)进行治疗可以防止SCH的进一步发展,并且能够降低孕期流产及胎儿早产的风险。

近期的一项研究指出,对于4.1 mU/L<TSH<10 mU/L的SCH妊娠期女性进行L-T4的治疗能够降低孕期流产的发生率,但对于TSH 2.5~4.0 mU/L的SCH妊娠期女性采用L-T4进行治疗,则会导致妊娠期糖尿病和子痫前期的发病率升高。这项研究提出一个问题,那就是目前很多研究都专注于药物治疗对于妊娠并发症的影响,很少去评价激素治疗本身是否对妊娠结局产生不良影响,过度治疗和治疗不足是否同样会对妊娠结局造成影响,这些问题都值得我们关注。孕期治疗建议将甲状腺功能维持在一个正常水平,但这个目标值并不是很清楚。在我国2012年的指南推荐中,对于TPOAb阳性的SCH女性给予L-T4的治疗,对于TPOAb阴性的SCH女性既不反对也不推荐使用L-T4进行治疗。

2014年,欧洲指南推荐对孕前或者孕期发现的SCH进行治疗。尽管没有研究证明对单纯低甲状腺素治疗能降低孕期合并症,但指南推荐在妊娠的前3个月发现的单纯低甲状腺血症应考虑给予治疗,因为低甲状腺素与后代的神经智力发育息息相关,但并不推荐对妊娠中晚期发现的低甲状腺素血症进行治疗。

2017年,ATA指南指出对于TPO抗体阳性、甲状腺功能正常的初孕女性,没有充足的证据来确定L-T4治疗是否可以降低流产的风险,但是对于有流产史的女性,或许可以考虑给予L-T4的治疗;对于SCH、甲状腺自身受体阴性的女性,没有充足的证据确定L-T4治疗是否可以改善生育力,但一旦怀孕,或许可以考虑使用L-T4治疗来预防SCH的进展;对于未怀孕、甲状腺功能正常、甲状腺自身抗体阳性的女性,没有充足的证据确定L-T4治疗是否可以改善其生育能力,因此,这种情况下是否使用L-T4的治疗不能做出推荐;对于TPO抗体阳性、甲状腺功能正常的女性,接受辅助生殖技术后,没有充足的证据确定L-T4治疗是否可以提高怀孕的成功率,但可以考虑使用。对于TPO抗体阳性、TSH>2.5 mU/L,但是小于妊娠期特异性参考值范围上限,可以考虑使用L-T4治疗。对于体外受精或卵胞浆内单精子注射的SCH女性,推荐进行L-T4的治疗,治疗目标为TSH<2.5 mU/L。在该指南中,强调了对单纯TPO抗体阳性和单纯SCH妊娠期女性是否治疗应结合高危因素进行整体评估。


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