写在前面的话

证据

临床医生可以根据青春期女孩的月经情况来判断雌激素状态，识别可能的异常情况（53，63，64）。如果没有器质性病变， FHA患者以闭经或不规则月经和雌激素缺乏为特点，主要是因为HPO轴调节作用不良或受到了抑制。本指南使用“器质性病变”（organic）一词来形容的闭经，是指那些表现为不合理的低促性激素激素水平，有明显病理性病因存在的病例（也可能出现促性腺激素水平在实验室参考范围内的情况）。在这些病例中，临床医生必须进行充分的鉴别诊断，以确定排除了可能导致为闭经的潜在病因（表1）（65-69）。除了怀孕以外，FHA和PCOS是继发性闭经最常见的原因（65，70）。

表1. 导致闭经的可能病因

总的来说，现已了解FHA的三个主要原因是体重下降，和（或）剧烈运动，和（或）应激（stress）（5，20，21，65，71）。体重过轻和体重正常的女性发生FAH的致病原因也许有所区别，不但病因可以不同，并且可能是多种因素的综合作用。无论诱因是什么，FHA的特点是GnRH分泌或动力学异常（4，33，72）。能量不足（可与体重变化无关）似乎是体重下降和运动性FHA的关键因素。在2003年，Loucks和Thuma（17）将可利用能量的阈值设为30kcal/kg（急性调节点），若低于此阈值，LH脉冲会被打乱（73）。Williams等（74）估计，每天470kcal和810kcal的实验性能量减少可增加月经紊乱的频率。我们需要更多的研究来这个平均阈值是多少，若低于此阈值，正在进行运动或饮食摄入量代的女性即存在月经紊乱的风险。个体之间和个体内部的能量阈值也许并不同，而且成长中的青少年可能需要比成年女性更多的可利用能量来维持正常的HPO轴功能。

许多研究报道了过度运动的闭经患者与月经正常的过度运动者和非锻炼者之间的激素变化，与其他两者相比较，在过度运动的闭经患者中出现：高水平的皮质醇和胃饥饿素（ghrelin），低水平的瘦素，伴有低水平的LH （14，72，75）；在黄体-卵泡期过渡期，FSH上升不足，这可能会引起排卵障碍，导致接下来的黄体期缺陷（即黄体期时孕酮分泌不足）（76）；peptide YY和其他脂肪因子异常（图1）（77，78）。这些激素变化是可利用能量降低的结果，可以直接影响HPO轴，从而扰乱月经规律。

患FHA的青少年或成年女性可以表现为能量缺乏，有其相应的症状谱和（或）疾病谱。从无意或刻意使摄取能量不足以消耗，到已有进食障碍和严重营养不良， 这些症状可以依次出现。因此，患FHA的青少年或成年女性可出现从正常体重发展到严重的低体重。同样，他们的月经状态可依次表现为排卵性月经、亚临床月经失调（黄体功能不足和无排卵性月经）和闭经。骨密度也表现为从正常到降低。运动性闭经多发生在那些消瘦体型具有优势的运动和活动中（如体操、啦啦队、花样滑冰、跑步）（65，79 - 81）。当体重接近正常时，当训练减少或缺乏时，闭经可能会发生逆转，这表明为了训练所需的能量要求是导致月经失调的原因（82，83）。日常进行体育锻炼女性中，她们出现月经失调的严重程度与能量减少的指标是相称的（84）。一项研究表明，每天将能量增加到30kcal/kg（按去脂体重计算）可以恢复月经，但是需要更多的数据来证实这一发现（85）。另一份关于运动员女性的报告显示，四名闭经患者经营养干预后，有三人恢复了月经（86）。值得注意的是，一些年轻女性在营养干预后没有恢复月经，这凸显了潜在的心理问题。情绪障碍和慢性疾病可能与闭经有关，因为相关的行为（如过度运动、限制饮食）可能反映潜在的困扰和焦虑（20，21，87）。尽管这些患者可能会主动采取这些行为来减少压力，但这些行为实际上起到了放大的作用。因此，通过心理评估排查精神障碍是非常重要的（88）。若符合DSM-5诊断，本指南建议转诊至专科，可以得到关于精神障碍的恰当治疗。确定是否存在容易纠正的轴Ⅰ （情绪）障碍，或不易纠正的轴Ⅱ （性格）障碍，这对治疗选择是很重要的。

审校注：DSM-5是指精神障碍诊断与统计手册第5版。精神障碍评估有其独特的工具和方法， DSM-5的诊断系统不是基于病因学，而是以典型症状为参考，进行多维度和多层次的评估，称之为“轴”（axis），共5方面，故也叫多轴系统。轴Ⅰ是指临床障碍，包括偶发性障碍，可以纠正和消失，也包括其他可能引起临床注意的情况，有14种比较明确的疾病，本文中提到的情绪障碍和进食障碍都在其中。进食障碍又包括神经性厌食、神经性贪食和进食障碍未特定3种类型。轴Ⅱ是人格障碍，是指稳定的、长期存在的人格特点，也包括精神发育迟滞。轴Ⅲ是指一般医学状况。轴Ⅳ是指心理社会与环境问题。轴Ⅴ是总体功能评估（GAP量表）。例如24岁女性，不能完成日常工作，最近2个月情绪低落，兴趣下降，时常哭泣，偶有消极想法，自青春期后觉得周围人都讨厌自己，害怕被拒绝，不与人交往，没有好友，自卑、内向且敏感，1年半前进行了卵巢畸胎瘤切除术，自己有2年没回过家，父亲身体不好，经常去医院。根据以上症状，使用DSM-5多轴诊断，可用以下表示：

轴Ⅰ：抑郁

轴Ⅱ：回避型人格障碍

轴Ⅲ：卵巢畸胎瘤切除术后

轴Ⅳ：家族成员身体不佳，与家庭分开

轴Ⅴ：GAF量表评估50，提示症状较重。

了解某些药物通常可以改变月经是很必要的，比如抗精神病药物、某些抗抑郁药物、避孕药具和阿片类药物 （89，90），临床医生一定不要把药物引起的闭经或不规则月经与FHA混淆。在一项研究中，使用抗精神病药物的50名患者有90%在开始治疗前报告了月经，其中54%和12%的患者在药物治疗期间分别报告了月经异常和闭经。这是由于抗精神病药物拮抗垂体部位的多巴胺受体，减少了多巴胺抑制催乳素分泌的作用，导致了高催乳素血症， GnRH脉冲性释放受到抑制。连续使用孕激素、复方OCPs（连续缓释制剂也同样）、长效醋酸甲羟孕酮注射剂、长期使用释放孕激素的宫内设备均可导致闭经（91-93）。

证据

患有FHA的青少年或年轻女性通常主诉闭经6个月或更长时间（35，65，94 - 96）。在青少年中，这种情况可能很难区别于初潮后几年内HPO轴的成熟延迟。然而，一些报告指出，即使是在初潮后的第一年，青少年的月经周期通常也不超过45天（71，97，98）。患FHA的运动员会主诉她们的闭经时间长短变化与剧烈运动的间隔有关，在训练季结束后，可表现为月经周期不规则或正常月经 （82，83）。值得注意的是，下丘脑功能性性腺功能减退的终末表现是FHA，另外还包括月经正常但无排卵和月经正常但黄体期缺陷，这两者都与不孕有关（99）。因此，下丘脑功能性性腺功能减退的女性也可表现为月经正常和不孕，而不是闭经。最后，值得注意的是，多达一半的PCOS患者具有非高雄激素PCOS表型（即仅有月经稀发和超声下的卵巢多囊样改变），她们可能同时患有FHA（100）。

注意

FHA的特征是由于HPO轴促进作用不足和（或）受到了抑制，进而导致了闭经或月经紊乱。它与应激，焦虑，体重变化，能量失衡，和（或）运动过度有关。

证据

现有证据表明，心因性刺激，无论是外在的还是内在的，都能激活HPA轴。任何可能引起皮质醇分泌增加的心理事件（例如，开始上大学、极度悲伤、体重减轻）都会导致机体的代谢发生适应性改变。同样，这些代谢变化也影响心理。虽然与FHA相关的心理和代谢因素相互混杂，变化多端，但最终的共同途径是抑制GnRH节律（13、17、20、21、87、101、102）。研究还表明，能量失衡使HPO轴对心理应激敏感（21，103）。动物和人类的研究都证实，一个有效的应激源（例如：心理应激、可利用能量减少、对瘦身的渴求），以及对威胁的感知或预期，都可能引发类似的内分泌改变，从而改变月经（104-111）。研究数据提示，运动过度或营养不良的妇女出现FHA是机体对慢性代谢能量缺乏的适应性反应（33，112）。在适应的生理过程中，能量和其他资源（resources）（如：情绪、警觉）被转移到能够维持生存所需的系统当中（101）。在持续运动并伴有闭经的妇女中，其体内的HPA轴被激活后有助于调动葡萄糖。此外，下丘脑-垂体-甲状腺轴的神经内分泌调节可减少能量消耗，即低促甲状腺激素释放激素的模式，而TSH正常或低低，三碘甲状腺氨酸（T3）和T4的减少表明在下丘脑水平甲状腺激素的负反馈增加，甲状腺对TSH的反应降低（5，24，65）。

有两个主要的假说可以解释负能量平衡导致FHA的机制。代谢燃料假说（metabolic fuel hypothesis）认为，外周组织（如肝脏、脂肪组织、胰腺、胃、十二指肠和后脑）通过神经或体液的作用（后脑是主要探测点）能够感知短期内可用于氧化的燃料（例如，可氧化的葡萄糖、脂肪酸或酮体） （113-115）的减少。随后，大量的激素和神经肽开始分泌，用来改变后脑对反馈的灵敏度。第二种假说（临界体脂假说）认为，青春期启动和生殖功能维持需要一个最低限度的脂肪量（116）。这些发现在既往并没有完全确认哪个是正确的（17，117 - 119），到了现在也没有相互排斥，因为体脂是能量储存的反映。脂肪组织可能通过脂肪因子参与FHA的发病机制，如瘦素和脂联素（120，121）。FHA的恢复与CBT（行为认识疗法，cognitive behavior therapy）有关，减少皮质醇午间分泌，在体重未增加的情况下，瘦素和TSH上升，这表明减轻压力可以纠正神经内分泌和代谢信号，与体重增加本身无关（24，35）。

证据

正在限制性进食障碍当中康复的青少年、妇女和（或）女性运动员除了闭经外 ，也可表现出诸多与低促性腺激素性性腺功能减退相关的症状。正在从神经性厌食症康复中的妇女，以及一些女运动员，当改善了热量摄入和（或）运动强度（95），她们可能会出现一段黄体功能不足的时期（排卵障碍），表现为“女运动员三联征” （即可利用能量降低、月经紊乱和骨密度减少）的症状。

一些女性有出现轻度的低促性腺激素的状态，这种状态会持续很多年，其促性腺激素和性激素的浓度低于她们这个年龄段应有的水平。临床上，这些患者可能出现黄体功能不足 （月经周期延长，其中卵泡期较长，黄体期较短，可伴经前点滴出血，或因孕酮分泌减少而出现月经提前）（95，122）。在一项研究中，月经正常的跑步者与久坐不动的女性相比，发生不排卵或黄体期缩短的比例更大（99）。这些轻度月经异常长期存在的临床意义，尤其是关于骨密度降低、心血管疾病和生育能力等的风险，现在尚不清楚。

证据

对于疑似FHA的患者，有必要询问有无溢乳、严重或持续性头痛、恶心、呕吐或视力、口渴或排尿（包括量和频率）的改变，以排除可能存在催乳素瘤、其他脑垂体瘤或颅内肿瘤。临床医生还应了解患者是否存在能提示为其他疾病的症状表现，如甲状腺功能异常（甲状腺机能减退或甲状腺机能亢进）、高雄激素、PCOS或其他慢性疾病 （123-125）。原发性闭经患者出现嗅觉缺失或嗅觉减退可提示为Kallmann综合征，这与GnRH神经元不能从嗅基板迁移到下丘脑有关。焦虑、抑郁和慢性疾病也可能与闭经有关，临床医生应该寻找每一种情况的体征和症状。

临床医生应该询问病人最近的运动和饮食习惯（以及其中的潜在变化），包括有无暴食和清除行为，近期的体重变化，以及应激源（126）。有一种简化的、可信的量表（对应于患者的母语）可以帮助临床医生更好地了解有进食障碍女性的认知和行为（127）。临床医生还应考虑患者的可利用能量情况，可利用能量是指从摄入的能量中减去运动消耗的之后，剩余的供身体正常运转的能量。现在没有一个明确的因能量不足而导致闭经的运动阈值。此外，一些女性运动员由于运动使消能量耗增加，超过了能量摄入，最终出现能量不足，而另一些女性运动员仅仅因为能量摄入减少而出现能量不足（45，56，64）。此外，与显而易见的应激源相比，多个看似无关紧要的应激源对生殖功能更具有破坏性（22）。

审校注：暴食和清除行为（binging and purging），是神经性贪食症的典型症状，有前后发生顺序，患者通常因怀有负面情绪、个人压力、限制饮食后出现的饥饿或者对自己形体的不满意而诱发暴食行为，这种行为启动后，患者很难自己控制，也很难接受外界干预，她们会出现快速地、大量地甚至不加选择地进食，能量摄入超标，但也有些患者并非真正的暴食，而是自认为食用了非常多，产生罪恶感和焦虑，开始接下来的清除行为，患者常自发地使用诱导呕吐的方法，以及利尿剂或通便药，认为这些方法能将食用的能量消耗，而实际上是没有效果的。

文中提到的简化量表是指EAT-26（PIMD 10728170），用于评估患者的进食意愿，这一量表分3部分，第1部分是基本信息和体重的变化，第2部分是26个与认知相关问题，第3部分是过去6个月与行为相关的6个问题（互联网可获得英语版https://www.eat-26.com/eat-26/）。

如前所述，药物可以改变月经，包括抗精神病药、抗抑郁药、避孕药和阿片类等（89，90）。长期使用违禁药物往往是压力和营养不良的标志。患者需要进行正规的精神病学评估，如果是与HPA轴被不恰当地激活，抑制GnRH释放有关，这种情况需要药物管理。

临床医生应获得完整的家族史，包括关于家族中有无进食障碍和（或）生殖内分泌问题 （65）。临床医生应该询问患者既往有无流产和产科并发症，这在有限制性进食障碍史的妇女中更为常见（128）。许多内分泌情况是家族性的，可能影响初潮的年龄和月经功能。